Этиология, патобиология и клинические проявления COVID-19. Инновационные работы российских ученых

Александр Григоьевич ЧУЧАЛИН,
академик РАН, профессор,
заведующий кафедрой госпитальной терапии
Российского национального исследовательского
медицинского университета
им. Н. И. Пирогова

Этиология и патобиология COVID-19

Заболевание, о котором пойдет речь, получило аббревиатуру COVID-19. Это название пришло из таксономического международного комитета, где было обозначено, что это коронавирусное заболевание и указан год — 2019. Возбудителем этого заболевания является вирус SARS-COV-2.
Не понимая этиологии и патобиологии COVID-19, нам трудно рассуждать об этой болезни. Образно эту болезнь можно представить как зонтик, под которым прикрывается целый ряд других заболеваний. Мой доклад коснется аспектов, позволяющих показать многообразие болезней, которое связано с внедрением коронавируса в организм человека.

Филогенетическое дерево коронавируса показано на рис. 1 (см. цветную вклейку). Всего к этому филогенетическому дереву принадлежат 52 серотипа. Семейство коронавирусов представлено четырьмя основными группами: α, β, γ, δ. Интересующий нас возбудитель относится к группе β. Наиболее частые серотипы коронавирусов: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC 43.

Такое разнообразие коронавирусов означает, что человечество знакомо с этой инфекцией уже давно. Действительно, генетические исследования, которые были проведены в Санкт-Петербурге ихтиологами, показали, что эта болезнь появилась около 800 лет назад. Если туберкулез пришел к человеку, когда он стал заниматься земледелием, то знакомство с коронавирусной инфекцией состоялось, когда люди стали использовать в своем быту морепродукты.
Среди богатого разнообразия представителей животного мира есть живущие в речной воде, в море, в океане, есть летающие по небу, ползающие по земле. Человек является частичкой мира, который был обозначен академиком В. И. Вернадским как биосфера. По мнению ученого, под непосредственным влиянием человека биосфера трансформируется в ноосферу. Но деятельность человека, тесно связанного со всем живым, вмешиваясь в биосферу, может стать причиной появления таких новых штаммов возбудителей болезней.

Так, вспышку в Гонконге тяжелого острого респираторного синдрома SARS некоторые ученые связывают с разведением диких африканских кошек. В организмах этих животных безобидный штамм коронавируса трансформировался в тот, который впоследствии получил название SARS. В 2012 г. в Саудовской Аравии был доставлен в госпиталь первый пациент арабского происхождения, у которого британские врачи выделили новый штамм коронавируса, названный MERS — коронавирус ближневосточного респираторного синдрома. Микробиологи нашли подтверждение гипотезе о том, что природным резервуаром MERS являются верблюды. Совместное исследование ВОЗ и китайских ученых показало, что коронавирус SARS-COV-2, скорее всего, передался человеку от животного-носителя (летучих мышей) через животное-посредника.

В течение последних 5–6 лет и ранее в научной прессе появлялась информация, указывающая на эпидемиологию коронавирусов в окружающей среде. Если в июле 2014 г. доминировал коронавирус ОС-43, то в 2016 г. преобладал NL63 и т. д. (рис. 2.) При этом не было повторяемости, не было ситуации, при которой коронавирусы разных серотипов приходили бы в соприкосновение друг с другом. Пик коронавирусной инфекции обычно приходится на конец ноября, декабрь и январь. Следует отметить, что в этот же период происходи и пик гриппа, при этом грипп и коронавирус — антогонисты в ноосфере, поэтому один вытесняет другой.

В этиологической структуре синдрома острой простуды лидирующую роль занимает риновирус (30–50%), коронавирус (10–15%) очень любит это партнерство и редко приходит один. Когда в популяции доминирует грипп, коронавирус сводится почти на нет. В 2009 г. во время пандемии свиного гриппа практически не было больных с коронавирусом. В последнее время много обсуждается роль респираторно-синцитиального вируса (РС). Ученых тревожит, что РС-вирус из детской трансформируется во взрослую популяцию, также тревоги связаны с бронхиолитами, которые вызываются РС-вирусами. Метапневматический вирус на сегодняшний день составляет 20–30% в этиологической структуре синдрома острой простуды, этиология этого заболевания нам не известна.

Существует три сценария развития ситуации с пандемией коронавируса, которые сегодня можно обсуждать. Первый сценарий, наиболее щадящий, уже ушел в историю, так уже эта инфекция распространяться не будет. Второй сценарий состоит в том, что за первым подъемом заболеваемости придет второй — более высокий,

за которым последует умеренный спад. Третий сценарий характеризуется волнообразным течением.

История показывает: инфекционные заболевания, которые пришли к человеку, не оставляют его популяцию. Например, и по сегодняшний день мы регистрируем штамм Н1N1 «испанки» — гриппа, эпидемия которого была сто лет назад. Точно так же каждый серотип коронавируса, приходящий в человеческую популяцию, в ней остается. Сегодня мы можем говорить о 7 серотипах, 4 из них сезонных, и 3 новых, начиная с 2002 г.: SARS, MERS, SARS-COV-2.

Коронавирус, о котором мы говорим, относится к инфекциям, распространяющимся аэрозольно. Сами частицы летят до 4 метров не только во время кашля; во время выдоха человек также выделяет активные частицы. Проблема в размерах этих частиц. Небольшие, около 1 микрона по размерам, так называемые наночастицы, могут сразу достигать авеолярной поверхности, поражая альвеоциты 2-го типа, с которыми связана функция диффузии кислорода через базальную мембрану.

Не менее важный вопрос для всех нас, и для храмов, и для лечебных учреждений: как долго живет вирус на поверхности? В зависимости от того, где находятся частицы, сроки жизни у них бывают самые разнообразные. В воздушной среде вирус живет 3 часа, очень быстро исчезает; на металлической поверхности подольше — 4 часа; на картонных поверхностях — 24 часа; на пластиковых поверхностях дольше всего — 2–3 дня. И это информация, которую обязательно надо учитывать всем нам.

Губительное действие на жизнеспособность вируса оказывают бактерицидные лампы, однако не все бактерицидные лампы одинаково эффективны. Согласно исследованию американских биофизиков, при длине волны ультрафиолетового излучения 222 нм в течении 10 минут погибает 99,9% носителей вирусов. Каждому помещению, в котором находятся люди, в течение часа надо уделять 10 минут для обработки.

Коронавирус выживает при низких температурах (рис. 5, вклейка). Такие данные были получены врачами-исследователями в Сингапуре, подтвержены в Стэнфорде. Напротив, если создать температуры 70°С и 56°С, через 3–4 минуты вирус погибает.

Рассмотрим, как формируется мукозальный иммунитет. Иммунный ответ слизистых оболочек реализуется через единую структурированную и высокоспециализированную систему, получившую название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ), состоящую из специализированных эпителиальных клеток, лимфоидных структур и иммунных молекул, расположенных в подслизистой основе. МАЛТ является многоуровневой системой и размещена «по этажам» в зависимости от анатомического расположения клеток той или иной барьерной ткани. В данном случае ринологические аспекты местного иммунитета играют большое значение. В настоящее время мы с коллегами коллегами института Мечникова определяем уровень мукозального иммунитета в носовой полости, орофарингеальной зоне, в нижних отделах дыхательных путей. Собственно говоря, каждый отдел дыхательных путей имеет свою структурную организацию местного иммунитета.

Одно из научных направлений — это разработка наноантител для орошения носовой полости, чтобы добиться инактивации вируса. Но сама анатомия (носоглотки) по-
строена таким образом, что вирусные частицы, попадающие в нее, будут задерживаться на слизистой дыхательных путей. Вирус будет жить семь дней на поверхности эпителиальных клеток верхних дыхательных путей. 7 дней будет вестись биологическая война между коронавирусом и структурами защиты организма. Некоторые больные потеряли обоняние в результате того, что вирусные частицы пришли в контакт с нервными окончаниями n. olfactorium. В этом случае происходит гипосмия, аносмия — человек теряет обоняние.

Оказалось, что нейроэпителий имеет плотность рецепторов ангиотензинконвертирующего фермента в 800 раз больше, чем все остальные клетки. То есть это биологическая мишень, которая приводит к гибели эпителиальных клеток. Некоторые пациенты потеряли обоняние на 3–4 дня, а другие — на 3–4 месяца. У части больных также отмечается нарушение вкуса.

Итак, в верхнем отделе дыхательных путей, куда проник вирус, он взаимодействует с нейроэпителием и другими эпителиальными клетками, идет противодействие мукозального (врожденного) иммунитета вирусным частицам. Происходит репликация вируса, нарастает вирусная нагрузка. Достигнув определенного уровня, новый вирус приобретает уже другое предельное агрессивное поведение.

На этом снимке (рис. 6, вклейка), полученном в г. Бетесде профессором Канстом можно видеть, как коронавирусы группируются для того, чтобы атаковать клетку. И так как альвеоцит 2-го типа имеет рецепторы, для того, чтобы произошло взаимодействие, начинается диффузное поражение альвеоцитов 2-го типа. Это явление лежит в основе развития одышки, гипоксемии у этих больных.

Каждый орган человеческого организма имеет свою уникальную капиллярную сеть. На рис. 7 (вклейка) показаны печальные данные, полученные немецкими паталогоанатомами. На снимке А можно видеть ишемизированное легкое, в котором сосуды уже не питают легочную ткань, его нет, потому что образовались микротромбы. Непосредственной причиной смерти при COVID-19 являются тромбы мелких сосудов и тромбоэмболия. Эритроциты заполняют альвеолярное пространство. Это является серьезной патологией.

Рис. 8 демонстрирует поврежденный эндотелий капилляров и венул. Такой эндотелий не может регулировать микроциркуляцию. Он не может вырабатывать вещества, препятствующие адгезии, агрегации; и такой эндотелий защитить человека от микротромбов не может. Снимок С: немецкие гистологи показывают, как в эндотелии, эндотелиоцитах локализуются вирусные частицы. По сути мы стоим перед фактом возникновения новых болезней, связанных с поражением эндотелия, так называемых эндотелиитов.

Клиническая картина

Геномные исследования показывают, почему 5% случаев заболевания Covid-19 имеют тяжелое течение. Это кластеры генов, которые кодируют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (рис. 9, вклейка).

На рис. 10 (вклейка) показана вирусная нагрузка, вирусемия, пока иммунного ответа нет. Седьмой день — критический, когда появляются все симптомы заболевания. В этот критический день адаптивный иммунный ответ начинает реагировать продукцией Ig M и класса G.

На фото (рис. 11, вклейка) можно видеть много мертвых клеток и желтые частицы коронавирусов, которые собираются гроздьями и приводят к их гибели.

Испанские исследователи впервые обратили внимание на поражения кожи — кожные васкулиты, как правило, наблюдаемые у больных, страдающих Covid-19. У таких пациентов необходимо проводить осмотр нёба и обращать внимание на проявления кожного васкулита. Другой серьезной проблемой, обсуждаемой в мире, является выпадение волос (облысение). При заболевании Covid-19 люди быстро теряют волосы.

Итак, коронавирус — непростая болезнь. Она имеет строгие параметры (рис. 12, вклейка). Семь дней — инкубационный период, 7 дней симптомов острого простудного заболевания и первый критический день, затем 7 дней и второй критический день, далее следует развитие цитокинового шторма, сегодня его правильнее называть брадикининовым штормом. Если цитокиновым штормом можно объяснить воспаление, то брадикинин способен менять свертываемость крови, делать сосуды более проницаемыми, что ведет к отекам и скоплению жидкости в легких, увеличивает выработку гиалуроновой кислоты, которая поглощает воду и превращает ее в гель (чем можно объяснить недостаточную эффективность ИВЛ), нарушает гематоэнцефалический барьер, вызывая неврологические симптомы.

На рис. 13 (вклейка) представлены уникальные научные данные, свидетельствующие о подавлении интерфероновой системы, в связи с чем необходимо назначение интерферона.

Лечебный алгоритм

Лечение Covid-19 должно складываться из стратегии первичной профилактики, вторичной профилактики, третичной профилактики и постпандемического периода. Кроме того, необходимо уделять внимание поствакцинальному периоду, так как встречаются люди, у которых появляются проблемы после введения вакцины.

К первичной профилактике относится прием Омега-3, витамина B3, разрушение гиалуроновой кислоты, витамина D3 как противовоспалительного витамина, витамина A, способствующего регенерации тканей, и L-carnitin, L-lysine, L-arginine, которые входят в программу первичной профилактики. В последнее время большое внимание уделяется витамину B12 и фолиевой кислоте. Потеря обоняния и потеря вкуса коррегируется с помощью назначения этих витаминов.

 Важный пункт первичной профилактики — это личная гигиена. К гигиеническим мерам, в частности, относится ношение масок. В начале XX в. во время эпидемии «испанки» маски носили в течение 4 лет. Также большое значение в профилактике имеют бактерицидные лампы.

Уникальные исследования были проведены в отношении профилактики заболевания Covid-19 препаратом Ивермектин (Ivermectin). Было проведено рандомизированное клиническое исследование в семейных популяциях, в семьях, где был один заболевший. Исследование показало по двум точкам, что, действительно, разрывая связь двух белков, можно предотвратить вход коронавирусной частицы непосредственно в саму клетку. По некоторым данным, прием этого лекарства в 70% случаев предотвратил распространение инфекции в семье.

Показатели, требующие наблюдения в поствакцинальный период: ферритин, D-димер.

Инновационные работы российских ученых

Уникальная работа наших ядерных физиков под руководством члена-корреспондента РАН В. Д. Селемира была проведена по созданию электрического генератора оксида азота — прибора, позволяющего проводить лечение NO у постели больного. Группа врачей-ученых под руководством академика Е. В. Шляхто проводила ингаляционное лечение оксидом азота в высоких концентрациях, в 3–4 раза выше, чем назначалось ранее, предельно тяжелых больных, которые находились на ИВЛ и экстракорпоральной оксигенации. В результате был получен практически стопроцентный эффект, и всех больных спасли.

Не менее перспективным оказалось и применение термического гелия (гелиокса) у этой категории больных, по сути обладающего эффектом термовакцины.

Закончить выступление хотелось бы словами благодарности Санкт-Петербургу. Здесь в 1910 г. замечательный ученый Д. И. Ивановский впервые в мире открыл страницу, с которой началась вирусология. Д. И. Ивановский имел три образования: он был математиком, физиком и впоследствии стал ботаником. Правительство поставило перед ним задачу — разобраться, почему погибают табачные плантации в Бессарабии и в Крыму. Для ее решения ученый, использовав математический метод, поставил физический эксперимент и как ботаник пришел к такой науке, которая называется вирусологией. Французы гордятся Луи Пастером, немцы — Робертом Кохом, а мы, русские, сегодня обсуждаем проблемы, решение которых было бы невозможно без трудов Д. И. Ивановского.

Литература

1. Elsom J. America will battle coronavirus for two years and could face an even bigger peak this fall, pandemic experts warn // MAILONLINE, published online. May 1. 2020. [Электронный ресурс]. URL: www.dailymail.co.uk/news/article-8277531/America-battle-coronavirus-two-years-pandemic-experts-warn.html (дата обращения: 12.04.2021).

2. Satyanarayana M. What we do and don’t know about the novel coronavirus // C&EN, published online. January 31, 2020. [Электронный ресурс]. URL: https://cen.acs.org/biological-chemistry/infectious-disease/novel-coronavirus-hits-China/98/web/2020/01 (дата обращения: 12.04.2021).

3. Результаты вскрытия и венозная тромбоэмболия у пациентов с COVID-19. Проспективное когортное исследование [Электронный ресурс]. URL: https://euat.ru/covid-19/publications/rezultaty_vskrytija_i_venoznaja_tromboembolija_u_patsientov_s_covid_19 (дата обращения: 12.04.2021).

4. Ackermann M., Verleden S. E., Kuehnel M. et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 // The NEJM. 2020. N 383. P. 120–128. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432 (дата обращения: 12.04.2021).

5. Ellinghaus D., Dgenhardt F., Bujanda L. et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure // The NEJM, published online. June 17. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2020283 (дата обращения: 12.04.2021).

6. New Images of Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Now Available // NIAID Now, published online. February 13. 2020. URL: www.niaid.nih.gov/news-events/novel-coronavirus-sarscov2-images (дата обращения: 12.04.2021).

7. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B. E., Liu W. C. et al. Imbalanced host response toSARS-CoV-2 drives development of COVID-19 // Cell. 2020. N 181(5). P. 1036–1045. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.026.