Церковно-медицинский журнал

Значение антибиотиков в современном мире или «что имеем — не храним!» 

Автор:И. А. Дронов, В. В. Сытьков
24 Февраля 2018

25 сентября 2017 г. было подписано постановление Правительства Российской Федерации, которое утверждает «Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.» [1]. Данный документ определяет государственную политику по предупреждению и ограничению распространения устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам в России.

Безусловно, создание такого документа на самом высоком государственном уровне свидетельствует о серьезности сложившейся ситуации и необходимости проведения безотлагательных мероприятий по ее исправлению. Согласно оценкам международных экспертов, антимикробная резистентность является причиной более 700 тысяч смертельных случаев в мире ежегодно, а к 2050 г. эта цифра может увеличиться до 10 миллионов человек [1].

Уже более трех лет назад был опубликован доклад Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Устойчивость к антибиотикам — серьезная угроза общественному здравоохранению», содержащий самую полную картину устойчивости к антибиотикам с учетом данных, полученных из 114 стран.

В выпуске новостей ВОЗ, посвященному этому докладу, отмечается: «эта серьезная опасность уже не представляет собой лишь прогноз на будущее, поскольку она уже проявляется прямо сейчас в каждом регионе мира и может отрицательно сказаться на каждом, независимо от возраста» [2].

«В связи с отсутствием оперативных и согласованных действий многих заинтересованных сторон наш мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность, и обычные инфекции, и небольшие травмы, которые можно было излечивать в течение многих десятилетий, сейчас могут снова убивать…

Эффективные антибиотики были одним из важнейших элементов, которые позволяли нам жить дольше, быть более здоровыми и пользоваться преимуществами современной медицины. Если мы не примем существенных мер для улучшения профилактики инфекций и не изменим методы изготовления, назначения и использования антибиотиков, наш мир будет все больше и больше утрачивать эти достижения общественного здравоохранения, и последствия этого бездействия будут опустошительны» [2].

 

Первой среди основных причин появления и распространения антимикробной резистентности является нерациональное и бесконтрольное применение противомикробных препаратов, химических и биологических средств в здравоохранении, а также другмх сферах деятельности человека (ветеринарии, животноводстве, растениеводстве, пищевой промышленности и других) [1].

Вехи в истории антибиотиков

Как и любая другая история, история антибиотиков имеет свою предысторию. Различные природные антимикробные средства люди использовали с древних времен. В частности, одним из способов борьбы с раневой инфекцией было прикладывание к ране плесени. Научный подход в создании антибактериальных препаратов заложил известный немецкий врач Пауль Эрлих, который в начале XX в. на основе мышьяка разработал препараты для лечения сифилиса [3].

А. Флеминг

Появление первого антибиотика — пенициллина — связано с именем Александра Флеминга, выдающегося британского микробиолога шотландского происхождения. Еще за несколько лет до открытия пенициллина Флеминг случайным образом открыл лизоцим — разрушающий бактерии гидролитический фермент, содержащийся в слюне, слезе и других секретируемых организмом жидкостях. В сентябре 1928 г. Флеминг обнаружил, что в чашке Петри с культурой золотистого стафилококка выросла колония плесневых грибов. При этом колонии бактерий вокруг плесневых грибов стали прозрачными из-за разрушения клеток. Ученый начал изучать этот феномен и ему удалось выделить вещество, разрушающее бактерии. Было также установлено, что плесневый гриб принадлежит к виду Penicillium notatum, в связи с чем продуцируемое им антибактериальное вещество получило название пенициллин [3–5].

 Следует сказать, что сам Флеминг далеко не сразу оценил значение своего открытия. Лишь через 10 лет ученые Оксфордского университета биохимик Эрнст Чейн (бежавший в Великобританию из фашистской Германии) и патолог Говард Флори начали активно изучать пенициллин и провели его успешное исследование на лабораторных животных. С 1942 г. пенициллин начал использоваться в клинической практике [3, 5].

Термин «антибиотик» был предложен в 1942 г. американским ученым Зельманом Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих при этом антимикробным действием [6].

В 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины «За открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».

 

Г. Флори
Э. Чейн
З. А. Ваксман

С начала 1940-х гг. один за другим начали открываться или синтезироваться, а затем внедряться в клиническую практику, новые антибактериальные препараты. Период 50–70-х гг. прошлого столетия называют «золотой эрой антибиотиков», поскольку именно в это время было открыто большинство антимикробных препаратов, многие из которых используются и по сей день (таблица 1) [3, 6–9].

Таблица 1. Годы открытия или синтеза антибиотиков

Год Препарат/Группа Год Препарат/Группа
1928  Пенициллин 1962 Линкомицин, Фузидин, Налидиксовая кислота, Цефалотин
1942  Грамицидин С 1963 Ристомицин
1943  Стрептомицин, Бацитрацин 1964 Цефалоридин
1945  Хлортетрациклин 1965 Рифампицин
1947  Хлорамфеникол, Полимксин В 1966 Доксициклин
1948  Цефалоспорин C 1967 Карбенициллин, Цефазолин, Цефалексин, Клиндамицин,    Тобрамицин
1949 Неомицин 1968 Триметоприм
1950 Полимиксин Е 1970 Джозамицин
1952  Эритромицин, Тетрациклин 1971 Амоксициллин
1953  Стрептограмин 1972 Розамицин
1954  Олеандомицин, Спирамицин 1973 Цефамандол, Цефокситин
1955  Канамицин 1974 Амикацин
1956  Ванкомицин 1976 Пиперациллин, Цефуроксим, Цефаклор
1957  Оксациллин 1977 Цефотаксим
1960  Метициллин 1978 Тейкопланин
1961 Ампициллин, Гентамицин 1980 Карбапенемы, Азтреонам

Внедрение антибиотиков в широкую клиническую практику оказало значительное влияние на прогноз многих инфекционных заболеваний. В частности, можно отметить следующие глобальные успехи антибактериальной терапии:

  • снижение более чем в 20 раз частоты развития острой ревматической лихорадки и ревматических пороков сердца в результате применения пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите [10],
  • излечение пациентов с туберкулезным менингитом в случае использования стрептомицина (до этого заболевание всегда заканчивалось летальным исходом) [11],
  • снижение в 6–8 раз смертности от пневмонии после начала антибиотикотерапии [12],
  • значительное уменьшения числа послеоперационных инфекционных осложнений в случае проведения антибиотикопрофилактики [13].

В настоящее время антибактериальная терапия рассматривается как альтернатива хирургическому лечению заболеваний, которые традиционно являются показаниями для проведения операции, в частности аппендицита [14].

Однако в последние десятилетия отмечена устойчивая тенденция к снижению количества новых антибактериальных препаратов. При этом перспективы разработки принципиально новых антибиотиков ведущие эксперты оценивают скептически [15]. В частности, в 1990-е гг. появился только один новый класс антибиотиков (оксазолидиноны), другие новые антибактериальные препараты были лишь видоизменениями уже существующих [16].

Лекарственная устойчивость бактерий и другие проблемы антибиотиков

Уже в первые годы после начала применения антибиотиков было отмечено, что не все штаммы одного вида одинаково чувствительны к действию препаратов. Все чаще и чаще выявлялись бактерии, которые были устойчивы к действию того или иного антибиотика. В частности, если в 1948 г. проблем с устойчивостью грамположительных возбудителей гнойных заболеваний к пенициллину в СССР не отмечалось, то уже в 1958–1959 гг. к пенициллину сохранили чувствительность менее половины штаммов стафилококка (12,5–43,6% по данным разных клиник) [17].

В 1950-е гг. больницы и родильные дома практически во всем мире поразила эпидемия инфекции, вызванной резистентными к имевшимся антибиотикам штаммами золотистого стафилококка. В США, Великобритании и Франции были проведены исследования, которые дали неожиданный результат: медицинский персонал начал пренебрегать правилами асептики и антисептики, надеясь на то, что инфекционное осложнение можно легко предотвратить или победить с помощью антибиотиков [18]. Естественно, такой подход подразумевал постоянное и широкое применение антибиотиков.

Весьма показательными являются данные по резистентности пневмококка в США: первый пенициллин-резистентный штамм был обнаружен в 1974 г., в 1980-е гг. доля таких штаммов составляла всего 3–5%, но в 1990-е гг. был отмечен прогрессивный рост резистентности и к 2000 г. доля пенициллин-резистентных штаммов составила уже более 34%. При этом более 22% штаммов пневмококка были устойчивы к трем и более классам антибиотиков [19].

В настоящее время установлено, что устойчивость (резистентность) бактерий к лекарственным препаратам может быть природной и приобретенной:

  • природная устойчивость обусловлена отсутствием или недоступностью у бактерии мишени действия для антибиотика. При наличии такого варианта устойчивости
  • определенные антибиотики будут всегда неэффективны против определенных бактерий. Природная резистентность — это постоянный признак бактерий одного вида;
  • приобретенная устойчивость связана со свойствами отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при действии обычных концентраций антибиотиков.

Появление такого варианта устойчивости обычно приводит к снижению клинической эффективности антибиотика. Формирование приобретенной резистентности всегда обусловлено генетическими изменениями бактерий [20].

На сегодняшний день хорошо изучены следующие механизмы формирования устойчивости бактерий к антибактериальным препаратам:

  • инактивация антибиотика под действием ферментов бактерий,
  • модификация мишени действия для антибиотика,
  • активное выведение антибиотика из бактериальной клетки,
  • нарушение проницаемости внешних структур бактерии для антибиотика,
  • формирование метаболического «шунта» (бактерия осуществляет метаболический процесс, который подавляет антибиотик, альтернативным путем) [20].

В 2000 г. в Торонто (Канада) на Всемирном дне резистентности была принята Декларация по борьбе с антимикробной резистентностью. В данном документе были сформулированы основные положения относительно устойчивости бактерий к антимикробным препаратам:

  • резистентность бактерий коррелирует с клинической неэффективностью антибиотиков;
  • резистентность связана прежде всего с деятельностью человека;
  • антибиотики — это социально значимые лекарственные препараты;
  • избыточное применение антибактериальных препаратов населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами ведет к распространению резистентности;
  • применение антибиотиков в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде [21].

В докладе ВОЗ «Устойчивость к антибиотикам — серьезная угроза общественному здравоохранению» был обозначен еще ряд важных положений, касающихся лекарственной устойчивости возбудителей инфекции:

  • устойчивость к антибиотикам приводит к тому, что люди болеют более длительно и повышается вероятность смертельного исхода;
  • устойчивость к антибиотикам приводит к увеличению расходов на медицинскую помощь в результате более длительного пребывания пациентов в стационарах и необходимости более интенсивного лечения [2].

Нельзя забывать и про другие проблемы, связанные с использованием антибиотиков. Данные препараты, как и другие лекарственные средства, могут вызывать различные нежелательные явления, в том числе жизнеугрожающие [6, 22]. При этом, по мере накопления научных данных описываются ранее не установленные нежелательные эффекты антибактериальной терапии. В частности, недавно была обнаружена взаимосвязь применения антибиотиков широкого спектра у младенцев с развитием раннего детского ожирения [23].

Пути решения проблем антибиотикорезистентности

В упоминаемом докладе ВОЗ были обозначены возможности противодействия дальнейшему развитию устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к антибиотикам для всех участников данного процесса: пациентов, врачей и фармацевтов, органов государственной власти [2].

Пациентам предлагается:

  • использовать антибиотики только в случае, когда они назначены врачом;
  • полностью соблюдать предписанный режим применения антибиотиков;
  • не допускать передачу антибиотиков другим лицам.

В 2005 г. была представлена диссертационная работа, посвященная анализу применения антибиотиков населением в 13 городах России. Среди выводов, которые делает автор работы, можно отметить:

  • большинство семей (82,3%) имеют антибиотики для системного применения в домашних аптечках;
  • в подавляющем большинстве случаев (86,4%) население применяет антибиотики, находящиеся дома, для самолечения при состояниях, не требующих использования этих препаратов;
  • без предшествующей консультации с врачом антибиотики приобретает 35,2% населения;
  • общие представления населения об антибиотиках и о показаниях к их применению находятся на низком уровне [24].

Безусловно, сложившаяся ситуация значительно способствует формированию лекарственной устойчивости бактерий. Неуди-
вительно, что первым из направлений Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России обозначено повышение осведомленности населения о рациональном применении противомикробных лекарственных препаратов, их адекватной замене, недопустимости самолечения, а также увеличение охвата пропагандой иммунопрофилактики и здорового образа жизни населения [1].

Для врачей и фармацевтов в докладе ВОЗ обозначены следующие возможности по сдерживанию резистентности:

  • укрепление системы профилактики инфекции и борьбы с ней;
  • назначение и отпуск антибиотиков только в том случае, когда они действительно нужны;
  • назначение и отпуск правильных антибиотиков для лечения данной болезни [2].

В этой связи хотелось бы привести один яркий пример — применение антибиотиков при остром тонзиллофарингите. Как уже было сказано выше, назначение антибиотиков при данном заболевании стрептококковой этиологии (вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А — БГСА) ведет к резкому уменьшению числа серьезных осложнений данного заболевания. При этом на долю БГСА приходится по данным разных исследований от 5% до 30% случаев заболевания (в среднем около 20%). Основными возбудителями острого тонзиллофарингита являются вирусы и, следовательно, применение антибиотиков в большинстве случаев не оправдано [25]. Однако проведенное в России фармакоэпидемиологическое исследование показало: антибиотики назначаются примерно 95% пациентов с симптомами тонзиллофарингита [26]. Столь высокая частота антибиотикотерапии связана с потенциальным риском серьезных осложнений и невозможностью верифицировать стрептококковый тонзиллофарингит по клиническим проявлениям. Во многих странах в связи с этим широко применяется эспресс-идентификация БГСА [25]. Проведенное в России исследование показало: внедрение экспресс-диагностики в практическую работу участковых педиатров позволяет уменьшить частоту назначения антибиотиков детям с острым тонзиллофарингитом на 57% (за счет отказа от их применения при нестрептококковой этиологии заболевания) [27].

Решение проблемы нерационального назначения антибиотиков занимает важное место в Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России [1]. Предусмотрена профессиональная переподготовка всех специалистов (прежде всего врачей), ответственных за назначение противомикробных лекарственных препаратов по вопросам предупреждения распространения антимикробной резистентности.

Доклад ВОЗ предлагает органам государственной власти следующие шаги:

  • укрепление системы отслеживания устойчивости и лабораторных возможностей,
  • регулирование и поощрение надлежащего использования лекарственных средств,
  • укрепление новаторской работы и исследований и разработки новых средств,
  • расширение сотрудничества и обмена информацией среди всех заинтересованных сторон [2].

Данные мероприятия также находят отражение в Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России [1]. В документе указаны следующие необходимые меры:

  • внедрение новых эффективных методов диагностики профиля лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней;
  • мониторинг распространения антимикробной резистентности, основанный на данных лабораторной диагностики;
  • разработка и внедрение противомикробных препаратов, в том числе антибиотиков;
  • принятие мер по обеспечению рационального назначения и применения противомикробных препаратов в здравоохранении и ветеринарии.

Необходим так же строгий контроль со стороны администрации лечебных учреждений за назначением антибактериальных препаратов врачами. Руководство стационаров совместно с клиническими фармакологами и эпидемиологами должно определять политику в области применения антибиотиков, и регулярно обновлять больничные формуляры применения лекарственных средств. Для снижения распространения внутрибольничных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, целесообразно изолировать пациентов с инфекционными заболеваниями. Подход к назначению антибиотиков в стационаре должен быть междисциплинарным, что позволяет снизить число возможных ошибок при выборе препарата и подобрать оптимальный режим его введения в организм.

На общегосударственном уровне было бы полезно создание специальных лабораторий в каждом регионе страны, которые бы проводили мониторинг циркулирующих штаммов бактерий и их устойчивости к антибактериальным препаратам с дальнейшим направлением данных в единую информационную систему.

Заключение

Появление антибиотиков без преувеличения является революцией в медицине, благодаря им многократно снизилась смертность от многих заболеваний. Однако широкое применение антибактериальных препаратов в медицинской практике и других сферах деятельности человека явилось причиной потери ими былой эффективности. И это составляет глобальную проблему, требующую безотлагательного решения.

Организатор первого в СССР Противосепсисного центра (в Грузии) член-корреспондент АМН Вахтанг Гаврилович Бочоришвили написал в 1988 г.: «любое лекарственное средство, но особенно химиопрепарат (антибиотик), если не показан, то противопоказан. Индифферентных антибиотиков (химиопрепаратов) нет и быть не может!» [28]. Сегодня эти слова как никогда актуальны!

Литература

1. Распоряжение Правительства РФ от 25.09.2017 N 2045-р [электронный ресурс] // Сайт Правительства России. URL: https://government.consultant.ru/documents/3720354 (дата обращения 26.10.2017).

2. Устойчивость к антибиотикам — серьезная угроза общественному здравоохранению [электронный ресурс] // Сайт Всемирной Организации Здравоохранения. URL: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/ru/ (дата обращения 27.10.2017).

3. Данилов А. И., Литвинов А. В. Начало эры антимикробной химиотерапии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. Т. 12. N 2. С. 163–169.

4. Лалаянц И. Э. Антибиотики — история далекая и не очень // В мире лекарств. 1999. N 3–4. С. 94–95.

5. Ligon B. L. Penicillin: its discovery and early development // Semin Pediatr Infect Dis. 2004. V. 15(1). P. 52–57.

6. Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия (справочник). М.: Медицина, 1982. 496 с.

7. Aminov R. I. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future // Front Microbiol. 2010. V. 1. P. 134. doi:10.3389/fmicb.2010.00134

8. Yazdankhah S., Lassen J., Midtvedt T., Solberg C. O. The history of antibiotics // Tidsskr Nor Laegeforen. 2013. V. 133(23–24). P. 2502–2507. doi: 10.4045/tidsskr.13.0145

9. Mohr K. I. History of Antibiotics Research // Curr Top Microbiol Immunol. 2016. V. 398. P. 237–272. doi: 10.1007/82_2016_499

10. Wannamaker L. W., Rammelkamp C. H., Denny F. W. et al. Prophylaxis of acute rheumatic fever by treatment of the preceding streptococcal infection with various amounts of depot penicillin // Am J Med. 1951. V. 10. P. 673–695. doi: 10.1016/0002-9343(51)90336-1

11. Hinshaw H. C., Feldman W. H., Pfuetze K. H. Treatment of tuberculosis with streptomycin; a summary of observations on one hundred cases // J Am Med Assoc. 1946. V. 132(13). P. 778–782.

12. Навашин С. М., Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Учебно-методическое пособие для врачей. М., 1998. 28 с.

13. Кузин М. И., Костюченок Б. М. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. 592 с.

14. Sallinen V., Akl E. A., You J. J. et al. Meta-analysis of antibiotics versus appendicectomy for non-perforated acute appendicitis // Br J Surg. 2016. V. 103(6). P. 656-667. doi: 10.1002/bjs.10147

15. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., Яковлев С. В., коллектив авторов. Российские Национальные Рекомендации «Стратегия и тактика примененеия антимикробных средств в лечебных учреждениях России». М.: БОРГЕС, 2012. 92 с.

16. Raghunath D. Emerging antibiotic resistance in bacteria with special reference to India //J Biosci. 2008. V. 33(4). P. 593–603.

17. Курбангалеев С. М., Елецкая О. И., Зыков А. А. Актуальные вопросы гнойной хирургии. Л.: Медицина. 1977. 312 с.

18. Антибиотики: две стороны медали [электронный ресурс] // Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология». URL: http://cbio.ru/page/47/id/3375/(дата обращения 02.11.2017).

19. Doern G. V., Heilmann K. P., Huynh H. K. et al. Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States during 1999–2000, including a comparison of resistance rates since 1994–1995 //Antimicrob Agents Chemother. 2001. V. 45(6). P. 1721–1729. doi: 10.1128/AAC.45.6.1721-1729.2001

20. Сидоренко С. В., Тишков В. И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам // Успехи биологической химии. 2004. Т. 44. С. 263–306.

21. Декларация по борьбе с антимикробной резистентностью [электронный ресурс] // Антибиотики и антимикробная терапия. URL: http://www.antibiotic.ru/index.php?doc=106 (дата обращения 02.11.2017).

22. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Евразийские клинические рекомендации / под ред. С. В. Яковлева, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальского, Т. В. Спичак. М.: Пре100 Принт, 2016. 144 с.

23. Bailey L. C., Forrest C. B., Zhang P. et al. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity // JAMA Pediatr. 2014. V. 168(11). P. 1063–1069. doi: 10.1001/jamapediatrics.2014.1539

24. Андреева И. В. Фармакоэпидемиология антибактериальных препаратов у населения. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Смоленск, 2005.

25. Поляков Д. П. Принципы антибактериальной терапии стрептококкового тонзиллофарингита // Воспросы современной педиатрии. 2014. Т. 3. N 2. С. 83–88.

26. Козлов С. Н., Страчунский Л. С., Рачина С. А. Фармакотерапия острого тонзиллофарингита в амбулаторной практике: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования //Тер. архив. 2004. Т. 76. N 5. С. 45–51.

27. Dronov I. A., Botneva A. V., Neskorodova K. A., Malakhova-Kapanadze M. A. The experience of rapid diagnosis of streptococcal tonsillopharyngitis in children in outpatient care //24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Barcelona, Spain, 10–13 May 2014. Poster R342.

28. Сепсисология с основами инфекционной патологии / Под ред. В. Г. Бочоришвили. Тбилиси: Мецниереба, 1988. 808 с.

Важным событием ушедшего 2019 г. для журнала «Церковь и медицина» стало его вхождение в РИНЦ (российский индекс научного цитирования). В связи с этим в оформление статей введены элементы классификации, способствующие точному и быстрому нахождению текстов поисковыми системами. В новом, девятнадцатом, выпуске журнала опубликованы материалы XXVII Международных образовательных Рождественских чтений. В разделе, посвященном работе секции ОПВР «Роль наследия святых целителей и докторов в формировании личности современного врача», представлены тексты прозвучавших докладов. Сквозная тема номера — наследие святителя Луки (Войно-Ясенецкого) — затрагивается как в статьях по докладам Рождественских чтений, так и в исторических материалах, в рубрике «События, факты, комментарии». Одна из ведущих тем выпуска — отношения врача и пациента. Этим вопросам посвящен ряд публикаций в разделах журнала: в первую очередь материалы работы секции ОПВР в рамках Рождественских чтений, в также в разделе «Милосердное служение». Рубрика «Практические вопросы современной медицины» представляет статьи, в которых рассматриваются вопросы, актуальные для врачей разных специальностей. Они подготовлены авторами на основе своих докладов на заседаниях Общества православных врачей Санкт-Петербурга. С православными медицинскими конференциями и чтениями, прошедшими в разных городах России: Смоленске, Северодвинске, Санкт-Петербурге, Курске, знакомят материалы рубрики «События, факты, комментарии».

Читать анонс полностью