Сателлитное нарушение обонятельной и защитной функций носа у пациентов, перенесших COVID-19 в ближайшем и отдаленном периоде. Постковидная интраназальная рецепторная атрегиминия

Протоиерей Сергий ФИЛИМОНОВ, 
кандидат богословия, доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии с клиникой Первого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, председатель Общества православных врачей Санкт-Петербурга им. свт. Луки (Войно-Ясенецкого)

Иван Анатольевич БУГРОВ,
врач высшей категории, сотрудник Городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга, действительный член Общества православных врачей Санкт-Петербурга им. свт. Луки (Войно-Ясенецкого)

Актуальность темы связана с тем, что аносмия является широко распространенным симптомом у пациентов с COVID-19 [1]. До появления штамма омикрон у 80% больных с коронавирусной инфекцией наблюдалась аносмия или гипосмия при отсутствии сопутствующей ринореи или заложенности носа. Сопоставление данных отечественной и зарубежной литературы и собственных наблюдений показывает существенное разночтение результатов исследований обоняния в начальном и отдаленном постковидном периоде у пациентов, перенесших COVID-19.

Цель исследования — изучение поражения обонятельной и защитной функций носа в начале заболевания и отдаленном постковидном периоде, а также анализ данных оте
чественной и зарубежной литературы, посвященной указанному вопросу.

Методика. В «красной зоне» Городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга исследовано 124 больных в период поступления и за день до выписки из стационара (в среднем 21 день). Далее состояние обоняния и защитной функции носа изучалось в амбулаторном порядке после выписки в ЛОР-клинике СПбГМУ им. И. П. Павлова в течение 4–12 месяцев (22 больных). По дизайну исследование проводилось в 3 точках на протяжении 2021–2022 гг. Тестирование обонятельной функции проводилось при помощи сильного запаха (розовое масло и др.), тестирование функции тройничного нерва при помощи 10%-ного водного раствора нашатырного спирта в двоичном качественном формате.

Обсуждение литературы и собственные результаты. В ходе исследования, проведенного в 12 европейских клиниках, J. Lechien с соавт. (2020) обследовали 417 пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19, расстройства обоняния отмечались у 85,6% пациентов [6]. По отечественным данным, с такой проблемой сталкиваются тоже 80–83% пациентов [27]. Поствирусная аносмия характерна для 66–70% случаев инфицирования COVID-19 [1].

Причины потери обоняния. Можно рассмотреть четыре этиологических фактора, лежащих в основе обонятельной дисфункции:
обструкция носовых ходов из-за острого воспаления и застойных процессов в слизистой оболочке;

• проникновение возбудителя через решетчатую кость непосредственно в участок коры головного мозга, распознающий запахи (у многих пациентов аносмия не сопровождается насморком и заложенностью носа) [6];
• инфицирование периферических нейронов, разрушение нейроэпителия, выполняющего рецепторную функцию [3] и нарушение центрального сообщения с обонятельным нервом;
• комбинированное расстройство.

Иными словами, потеря способности ощущать запахи может быть на трех уровнях поражения [4, 5].

Развитие аносмии, по различным данным, чаще происходит на 4–6-й день от начала заболевания и превалирует у женщин [6]. По нашим данным, аносмия развивается в среднем на 5-й день. При этом она имеет существенные отличия от обонятельной дисфункции, вызванной простудой или ОРВИ (штаммы альфа-дельта). I. Gengler с соавт. (2020) считает, что аносмия без заложенности носа может быть высокоспецифичным показателем COVID-19 [7].

Особенности потери обоняния при COVID-19. Согласно исследованиям нейробиологов, считается, что потеря обоняния при заболевании, вызванном новой коронавирусной инфекцией, связана не только с поражением нейронов, но и с действием вируса на соседние поддерживающие клетки, что нарушает проникновение одоранта к самим нейронам [8, 9] (рис. 1).

Рис. 1. Строение обонятельного анализатора

По данным V. Gorzkowski с соавт. (2021), среднее время от начала потери обоняния до начала восстановления составляет около 12 дней. Между четвертым и пятнадцатым днем (2 недели) после начала обонятельной потери признаки возвращения обоняния отмечались у 78,4% пациентов. На 26-й день (3,5 недели) от начала аносмии больных о начале восстановления обоняния сообщили уже 96% пациентов. Согласно его исследованиям, полное восстановление обоняния произошло у 51,43% пациентов. Возвращение способности различать запахи является благоприятным признаком выздоровления [11].

Чаще всего дисфункция обоняния длится всего несколько недель, при этом часто отмечается паросмия. В то же время паросмия при COVID-19 может быть продромальным или единственным симптомом поражения обоняния [10]. Появление неприятных запахов после полного отсутствия обоняния, как правило, является признаком того, что обоняние восстанавливается. Паросмиии могут вызываться триггерными запахами: лук, яйца, жареные продукты, мясо, чеснок, шоколад.
Разные авторы считают, что сроки восстановления обоняния после коронавируса могут варьировать от 8–14 дней до 1–2 [11, 12] и 3 месяцев [13] после разрешения заболевания. Исследование группы из 751 больного после перенесенной COVID-19 показало, что длительное снижение запахов наблюдается примерно у 12–14% пациентов [13].

Эксперты больницы Университетского колледжа Лондона утверждают, что восстановление может занять до 18 месяцев. Они столкнулись с пациентами, у которых частично восстанавливается обоняние и вкус, но при этом пациенты описывают их искажение [14].

Полученные нами результаты и сопоставление данных разных ученых привели нас к выводу о некорректной интерпретации результатов рядом авторов. Мы более согласны с нашими английскими коллегами. Считаем, что нельзя смешивать понятия: восстановление обоняния, частичное восстановление и возвращение возможности идентифицировать запахи. Через 8–12 месяцев больные (22 человека) чувствовали запах, но не могли его идентифицировать, определить его и испытывали паросмии. Идентификация запахов связана с центральной нервной системой. Подобно нарушению разборчивости речи при нормальном восприятии тональных сигналов, что описывается аудиологами в процентном выражении, происходит нарушение идентификации (разборчивости) запахов при сохранности или восстановлении обонятельных ощущений. Система описания степени разборчивости запахов на данный момент отсутствует.

Изучению поражения тройничного нерва и защитной функции носа при коронавирусной инфекции посвящены единичные работы [27, 27, 29, 30, 31, 32]. В связи с небольшим количеством информации и малым количеством исследований по данной проблеме невозможно с абсолютной точностью обозначить статистику поражения тройничного нерва при COVID-19.

Однако из данных первоисточников можно сопоставить головную боль с невралгией тройничного нерва по типу гипостезии кожных покровов лица, вызванного COVID-19, и предположить, что статистика поражения тройничного нерва при COVID-19 составляет 16,8% [23, 24]. Одним из механизмов возникновения головной боли при коронавирусной инфекции является прямое внедрение вируса в окончания тройничного нерва, а в дальнейшем его повреждение. В Нидерландах из 90 сотрудников больниц с подтвержденным COVID-19 у 71,1% наблюдалась головная боль [24].

В настоящее время не доказано присутствие трансмембранного ACE2 в качестве необходимого компонента для связывания вируса в периферических окончаниях тройничного нерва, но обнаружена экспрессия ACE2 в других черепных нервах, связанных с обонянием и вкусом. Механизм проникновения вируса в эти структуры определяет прямое повреждение нейронов и возникновение таких симптомов, как аносмия и дисгевзия, даже в ранней фазе инфекционного процесса при заболевании COVID-19. АСЕ через химические реакции, в которых он принимает участие, тесно связан с ноцицептивной системой. Так, нарушение регуляции оси ACE2/Ang-(1-7)/MasR (рецептор митохондриальной сборки) было установлено в патогенезе таких заболеваний, как инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также в возникновении боли. Продуцирование Ang II локально в нейронах спинномозговых ганглиев крыс и человека и его совместная локализация с веществом Р и CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид) могут указывать на участие Ang II в регуляции ноцицепции. Наличие ангиотензиновой системы в тройничных ганглиях человека и крыс дополнительно подтверждает эту теорию. Кроме того, доказано, что Ang II повышает уровень циркулирующего в крови CGRP, который является ключевым нейропептидом при мигрени, провоцирующим возникновение головной боли [25]. При вскрытии шести пациентов, умерших от COVID-19, наблюдалась потеря нейрональных клеток, дегенерация аксона тройничного нерва и высокий уровень контаминации SARS-CoV-2 в ганглиях тройничного нерва. Однако не удалось установить, связаны ли эти наблюдения с иммунным ответом или прямой инфильтрацией вируса. Сенсорные аксоны от трех ветвей тройничного нерва, а именно от глазного, верхнечелюстного и нижнечелюстного нервов, входят в тройничный узел и оканчиваются ядрами в мосту.

В проспективном исследовании с апреля 2020 г. по май 2020 г. в соответствии с временным руководством ВОЗ были обследованы 239 стационарных пациентов с диагнозом COVID-19. Неврологические находки наблюдались у 83 пациентов (34,7%), при этом невралгия тройничного нерва была выявлена у 8 пациентов (3,3%). Глобальный опрос Всемирного консорциума по хемосенсорным наукам более 4000 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 показал, что к симптомам новой коронавирусной инфекции относятся не только аносмия и резкое ухудшение вкусовых ощущений, но также изменение чувствительности в ротовой полости при отсутствии заложенности носа [29, 32]. Исследование же чувствительности тройничного нерва в полости носа в вышеуказанных проектах не проводилось. Исследования Messlinger K., Neuhuber W., May A. (2021) показали, что пациенты с COVID-19 с головной болью по сравнению с пациентами без головной боли чаще страдают аносмией, в связи с чем выдвинули гипотезу: повреждение обонятельного пути, вызванное вирусом или воспалительным процессом, с одной стороны может вызвать аносмию, а с другой стороны, стимулировать тройничную систему, вызывая головную боль. Медиаторы воспаления, продуцируемые и высвобождаемые через поражения обонятельных луковиц, вероятно, активируют афференты тройничного нерва в слизистой оболочке и мозговых оболочках, окружающих обонятельную луковицу [28]. Parma V., Ohla K., Veldhuizen M. G. et all (2020) выявили, что COVID-19 связан с серьезным нарушением обоняния, вкуса, хеместезиса и нарушения тригеминальной чувствительности могут появляться в период заболевания и продолжаться через 2 месяца и более (до полугода) после выздоровления, имея положительную корреляцию с аносмией [29].

Поражение тройничного нерва дополнительно усиливает имеющееся поражение обонятельного нерва, поскольку экспериментально было показано, что CGRP, высвобождаемый из активированных волокон тройничного нерва, подавляет реакцию ольфакторных рецепторов на обонятельные стимулы [28, 30].

Защитная функция носа обеспечивается рецепторами тройничного нерва в его слизистой оболочки и соответствующими безусловными рефлексами (чихание, кашель, остановка дыхания и т. д.) (рис. 2).

Рис. 2. Чувствительная иннервация слизистой оболочки полости носа у человека (21 — ветви тройничного нерва человека) и собаки тройничным нервом

Опыты Андреева на животных доказали, что при нарушении данной функции эти рефлексы пропадают. Пересекая ганглии и проводящие пути тригеминуса у кошек и помещая их на определенное время в среду с агрессивными парами (азотная кислота), он зафиксировал токсическое поражение и отек легких, по причине которого животные погибали [33].

При исследовании риноцеребрального рефлекса, связанного с чувствительной интраназальной рецепцией тройничного нерва, нами было обнаружено, что контактные точки в полости носа влияют не только на гемодинамику определенных участков головного мозга, но на изменение нейроактивности определенных корковых зон (рис.3) [32]. Постковидная рецепторная атрегеминия, снижая триггерные реакции, тем самым может входить в патогенетический комплекс когнитивных и мозговых сосудистых нарушений.

Проводя тестирование тройничного нерва пред выпиской в конце 3-й недели от начала заболевания, мы отметили, что около 60% пациентов не реагировали на пары нашатырного спирта и не идентифицировали его, ощущение запахов при этом начало возвращаться у 90% больных.

Обонятельные рецепторы в носу регенерируют каждые шесть недель, чтобы заменить клетки, поврежденные загрязнением и токсичными парами. Но после COVID-19 способность к регенерации резко ухудшается и иногда полностью теряется.

Потеря защитной функции носа более опасна, чем потеря обоняния. Гипо- и аносмия, ассоциированная с интраназальной рецепторной атрегеминией, ведет к более негативным последствиям. Нами фиксировались случаи интоксикации парами токсических красок у постковидных пациентов в бытовых и рабочих условиях, в домашних условиях при сочетании с когнитивными расстройствами — испорченным и сгоревшим кухонным оборудованием, потенциальными пожарами, взрывами газа, индивидуальными и групповыми пищевыми отравлениями.

Рекомендации. Исходя из вышесказанного уместно говорить не столько о реабилитации, которая, по нашим данным в отдаленном периоде, оказалась малоэффективна, сколько о компенсации выпавших когнитивных функций, о когнитивных «костылях»: ставить будильник во время приготовления пищи, записывать действия в блокнот и на наклейки, сверяться с ближними и просить напомнить о включенной плите и готовящейся пище, предварительно давать ближним понюхать и определить интересующий запах неизвестного вещества, давать на вкус пищу и пользоваться помощью окружающих.

Реабилитация нарушения обоняния. Исходя из времени регенерации обонятельных клеток нет смысла активно лечить аносмию ранее 2–3 недель от начала заболевания, так как обоняние и защитная функция носа могут восстановиться самостоятельно. Не всегда эффективным способом восстановления обоняния является обонятельный тренинг. Этот простой метод основан на пластичности обоняния (способности нейронов обонятельной зоны к восстановлению) [14, 15, 16]. Более надежный эффект достигается при: длительном курсе тренировок (более 32 недель), использовании запахов с высокой концентрацией, смене одорантов каждые 3 месяца [17, 18]. Чтобы ускорить процесс восстановления, рекомендуется симптоматическая терапия, направленная на купирование воспаления в области носовой полости. Для этого используются промывание носа солевым раствором, сосудосуживающие, противовоспалительные или гормональные интраназальные спреи. Для тренировки обонятельной функции рекомендуют добавлять в пищу натуральные усилители вкуса и запаха [18].

Рис. 4. Постковидная гиперплазия слизистой оболочки переднего конца средней носовой раковины при сочетанном искривлении передних отделов перегородки носа. А — компьютерные томограммы носа и околоносовых пазух в аксиальной и коронарной проекциях; Б — эндоскопическая картиналевой половины носа

Если нарушение обоняния происходит на фоне заложенности носа, по опыту нашей клиники, можно применять интраназальные глюкокортикостероиды. Некоторые авторы предлагают применение Полидексы с фенилэфрином [19, 20], хорошо зарекомендовавшей себя при риносинуситах с гипосмией. Мы также используем Омега-3 жирные кислоты в дозировке 500–1000 мг в сутки [18] нейробион по 1 т. 1 раз в день — 1 месяц, нейромедин по 1 т. 1 раз в 3 дня — 2 месяца, внутримышечное введение витаминов В1 и В6. Некоторые авторы применяют витамин А с определенными ограничениями [22]. При долгом отсутствии обоняния необходима дифференциальная диагностика. Следует помнить, что ряд заболеваний, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, новообразования, травмы головного мозга и другие тоже могут вызвать изменения обоняния. Поэтому необходимо провести эндоскопическую риноскопию, компьютерную томографию носа и околоносовых пазух, магнитно-резонансную томографию головного мозга.

У ряда пациентов с длительной постковидной аносмией при эндоскопической риноскопии мы обнаружили гиперплазию слизистой оболочки переднего конца средних носовых раковин (рис. 4). Также не было реакции на пары нашатырного спирта. После септопластики в комбинации с лазерной коагуляцией или резекцией гиперплазированной слизистой оболочки получали положительный эффект разной степени выраженности. Считаем, что при выявлении патологии на данном уровне следует проводить хирургическое вмешательство, которое улучшит аэродинамику полости носа и попадание воздушной струи на слизистую оболочку и в обонятельную область.

Заключение

1. Постковидное поражение защитной и обонятельной функций носа может продолжаться до 8–12 месяцев. И, как правило, имеeт ассоциированный характер, паросмии могут быть и дольше.

2. Лицам с постковидным нарушением рецепторной функции тройничного нерва в полости носа и дизосмией следует, кроме реабилитации, использовать «когнитивные костыли».

3. Пациентам с нарушением обоняния более 3 недель следует рекомендовать обследование и реабилитацию. При длительном нарушении защитной функции носа и аносмии и безуспешности реабилитации в течение 3–4 месяцев следует провести дифференциальную диагностику.

Литература

1. Крюков А. И., Казакова А. А., Гехт А. Б. Нарушение обоняния у больных COVID-19: механизмы и клиническое значение // Вестник оториноларингологии. 2020. № 85(5). С. 93–97.

2. Hopkins C., Surda P., Whitehead E., Kumar B. N. Early recovery following new onset anosmia during the COVID-19 pandemic — an observational cohort study. Version 2 // Journal of Otolaryngology — Head and Neck Surgery. 2020. № 49(1). P. 26. DOI: 10.1186/s40463-020-00423-8.

3. Netland J., Meyerholz D. K., Moore S., Cassell M., Perlman S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2 //Journal of Virology. 2008. № 82(15). P. 7264–7275. DOI: 10.1128/JVI.00737-08.

4. Смбатян А. С., Вахрушев С. Г., Ермайкина Е. А. Патогенетические аспекты перцептивных расстройств функции обоняния у пациентов с атрофическим ринитом // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 6. С. 109. URL: https://www.elibrary_27694880_39238412.pdf (дата обращения: 06.09.2023).

5. Богомильский М. Р. Болезни уха, горла, носа в детском возрасте: национальное руководство: краткое издание / Под ред. М. Р. Богомильского, В. Р. Чистяковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 544 с.

6. Lechien J. R., Chiesa-Estomba C. M., De Siati D. R. et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-tomoderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020. № 277(8). P. 2251–2261. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32253535/ (дата обращения: 06.09.2023).

7. Gengler I., Wang J. C., Speth M. M., Sedaghat A. R. Sinonasal pathophysiology of SARS-CoV-2 and COVID-19: A systematic review of the current evidence // Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2020. № 5(3). P. 354–359. DOI: 10.1002/lio2.384.

8. Brann D., Tsukahara T., Weinreb C. et al. Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients //Science Advances. 2020. March 27. URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.25.009084v1 (дата обращения: 06.09.2023).

9. Brann D. H., Tsukahara T., Weinreb C. et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19 — associated anosmia //Science Advances. 2020. № 6(31). P. eabc5801. DOI: 10.1126/sciadv.abc5801.

10. Liu D., Sabha M., Damm M., Philpott C., Oleszkiewicz A., Haehner A., Hummel T. Parosmia is Associated with Relevant Olfactory Recovery After Olfactory Training // The Laryngoscope. 2020. № 131(3). P. 618–623. DOI: 10.1002/lary.29277.

11. Gorzkowski V., Bevilacqua S., Charmillon A., Jankowski R., Gallet P., Rumeau C., Nguyen D. T. Evolution of olfactory disorders in COVID-19 patients // The Laryngoscope. 2020. № 130(11). P. 2667–2673. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32617990/ (дата обращения: 06.09.2023).

12. Printza A., Katotomichelakis M., Valsamidis K. et al. Smell and taste loss recovery time in COVID-19 patients and disease severity //J Clin Med. № 10(5). P. 966. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7957474/ (дата обращения: 06.09.2023).

13. Chiesa-Estomba C. M., Lechien J. R., Radulesco T. et al. Patterns of smell recovery in 751 patients affected by the COVID-19 outbreak // Eur J Neurol. 2020. № 27(11). P. 2318–2321. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405216/ (дата обращения: 06.09.2023).

14. Британские рекомендации по лечению внезапной аносмии во время пандемии COVID-19 [Электронный ресурс] // Российское общество ринологов [Официальный сайт]. 2021. 6 января. URL: http://rhinology.ru/2021/01/06/britanskie-rekomendacii-po-vnezapnoj-anosmii-vo-vremya-pandemii-COVID-19/) (дата обращения: 06.09.2023).

15. Варвянская А. В. Обонятельный тренинг при аносмии (тренинг обоняния) [Электронный ресурс] // EndoExpert. 2020. 4 августа. URL: https://endoexpert.ru/stati/obonyatelnyy-trening-pri-anosmii/ (дата обращения: 06.09.2023).

16. Варвянская А. В. Обонятельный тренинг [Электронный ресурс] // Российское общество ринологов. 2020. 7 мая. URL: rhinology.ru/2020/05/07/obonyatelnyj-trening/ (дата обращения: 06.09.2023).

17. Как восстановить обоняние после COVID-19? [Электронный ресурс] // Вся медицина [сайт клиники]. 2021. 24 марта. URL: https://mcvm.ru/blog/kak-vosstanovit-obonyanie-posle-COVID-19/ (дата обращения: 06.09.2023).

18. Белкина С. А. Обоняние и COVID-19 [Электронный ресурс] // Волынская больница. 2021. 22 апреля. URL: https://volynka.ru/articles/text/2572 (дата обращения: 06.09.2023).

19. Гаращенко Т. И., Тарасова Г. Д., Алферова М. В., Гаращенко М. В., Рогова Е. С. Современные возможности терапии поствирусного риносинусита в детском возрасте // МС. 2018. № 2. С. 98–104. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-vozmozhnosti-terapii-postvirusnogo-rinosinusita-v-detskom-vozraste (дата обращения: 06.09.2023).

20. Безшапочный С. Б., Иванченко С. А., Гришина И. С. Повышение эффективности лечения бактериальных риносинуситов // Вісник проблем біології і медицини. 2018. № 2 (144). С. 138–140. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/povyshenie-effektivnosti-lecheniya-bakterialnyh-rinosinusitov (дата обращения: 06.09.2023).

21. Interim clinical guidance for management of patients with confirmed Coronavirus disease (COVID-19): centers for disease control and prevention [Электронный ресурс] // World Health Organization. URL: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/89980 (дата обращения: 06.09.2023).

22. Hummel T., Whitcroft K. L., Rueter G., Haehner A. Intranasal vitamin A is beneficial in post-infectious olfactory loss // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2017. № 274. P. 2819–2825. DOI: 10.1007/s00405-017-4576-x (дата обращения: 06.09.2023).

23. Sharifian-Dorche M., Huot P. Н., Osherov M. et al. Neurological complications of coronavirus infection; a comparative review and lessons learned during the COVID-19 pandemic // J Neurol Sci. 2020. № 417. P. 117085. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7413162/ (дата обращения: 06.09. 2023).

24. Correia A. O., Feitosa P. W. G., Moreira J. L. de S. el at. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronaviruses: A systematic review //Neurol Psychiatry Brain Res. 2020. № 27. P. 27–32. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7261450/ (дата обращения: 06.09.2023).

25. Гуменюк Л. Н., Узбекова Л. Д., Лебедева А. М. К вопросу о влиянии COVID-19 на неврологический и психический статус // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Cерия: естественные и технические науки. 2021. № 4. С. 193–199. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=46196295 (дата обращения: 06.09.2023).

26. Satarker S., Nampoothiri M. Involvement of the nervous system in COVID-19: The bell should toll in the brain //Life Sciences. 2020. № 262. P. 118568. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7537730/ (дата обращения: 06.09.2023).

27. Karadaş Ö., Öztürk B., Sonkaya A. R. A prospective clinical study of detailed neurological manifestations in patients with COVID-19 //Neurological Sciences. 2020 № 41. P. 1991–1995. URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s10072-020-04547-7 (дата обращения: 06.09.2023).

28. Messlinger K., Neuhuber W., May A. Activation of the trigeminal system as a likely target of SARS-CoV-2 may contribute to anosmia in COVID-19 // Cephalalgia. 2022. № 42(2). P. 176–180. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34407648/ (дата обращения: 06.09.2023).

29. Parma V., Ohla K., Veldhuizen M. et al. More than smell — COVID-19 is associated with severe impairment of smell, taste, and chemesthesis // Chemical senses. 2020. № 45(7). P. 609–622. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564071/ (дата обращения: 06.09.2023).

30. Ferreli F., Bari M. D., Gaino F., Albanese A., Politi L. S., Spriano G., Mercante G. Trigeminal features in COVID-19 patients with smell impairment // Int Forum Allergy Rhinol. 2021. № 11(8). P. 1253–1255. DOI: 10.1002/alr.22796.

31. Molina-Gil J., González-Fernández L., García-Cabo C. Trigeminal neuralgia as the sole neurological manifestation of COVID‐19: а case report // Headache. 2021. № 61(3). P. 560–562. DOI: 10.1111/head.14075.

32. Филимонов С. В., Ефимцев А. Ю., Левчук А. Г. Моделирование риноцеребральной реакции для диагностики головных болей мигренозного характера и предрасположенности к эпилептиформным состояниям // Folia otorhinolaryngologiae et pathologiae respiratoriae. 2019. Т. 25 № 1. С. 48–55. DOI: 10.33848/foliorl23103825-2019-25-1-48-55.

33. Хилов К. Л., Лозанов Н. Н., Ундриц В. Ф., Супрунов В. К. Болезни уха, горла и носа: руководство для врачей / Под ред. проф. Д. А. Пигулевского. Ленинград: Медицина, 1969. 572 с.